不吸烟不喝酒患上了肺癌，医生竟说这还算幸运
30多岁的晓丽是广东一个小城的教师，年轻、漂亮、工作稳定，家庭幸福。但2020年的时候，晓丽因为持续咳嗽，并且在痰中发现血丝前往肿瘤科就诊，在毫无前期症状的情况下，医生给她下了诊断——晚期肺癌！癌细胞已经广泛转移，不仅双肺都有肿瘤，而且淋巴结和脑部也都出现了转移灶。
晓丽完全没有反应过来，她没有吸烟，甚至家里都没有人吸烟，除了偶尔熬夜，她生活可算是标准的健康榜样。怎么就突然肺癌晚期了呢？更让她和家人备受打击的是，她从病友那里打听到，这样的晚期肺癌能活过5年的人不超过10%。
晓丽还没从震惊中缓解过来又遭到了打击。确诊后仅仅4个月，一天清晨，晓丽突然倒在家里，不省人事，家人赶紧把她送去了医院，发现导致她昏迷的原因是脑内出现了积水，她状态迅速转差，每天清醒的时间越来越少，医生几乎一筹莫展，下达了病危通知书。外科医生会诊时说，可以考虑手术，但风险巨大，很可能再也醒不过来。做手术可能死，不做手术肯定死，两个选择摆在家属面前，都很糟糕。
就在这个时候，突然峰回路转，晓丽的主诊医生和她的家人说，晓丽肿瘤处的基因检测结果出来了，她是ALK阳性！医生非常振奋，他为晓丽的家人解说这一结果，甚至用上了「幸运」这个词。
晓丽的家人在医生的解释下，迅速作出了决策，他们为晓丽选择了二代ALK靶向药。短短五天后，晓丽就醒了过来。连续服药大半年以后，她肺部和脑部的病灶都几乎全部消失了。她看起来就除了虚弱一点并无异常，她又返回了教学岗位，返回了正常的生活中。
王红哲 上海嘉会国际医院肿瘤科
相信这个故事会勾起很多读者的疑惑，因为和晓丽类似的情况，时不时就会在我的门诊出现一次，很多患者在正式诊断以后都会非常难以接受，为什么不吸烟、不喝酒，生活健康，还会得肺癌？为什么我这么年轻得肺癌？已经得了肺癌了，怎么医生还说某些类型比较「幸运」？
今天，我就给大家整理一下这些问题的答案，希望能让大家更加认识这种类型的肺癌：ALK阳性非小细胞肺癌。
1. 什么大细胞小细胞，肺癌还有这么多类型？
肺癌在中国和全球范围内都是致死人数最多的癌症之一。根据最新数据，全球范围内，2022年有248万新确诊的肺癌病例，同年，中国有约106万新增肺癌病例。由于中国人口老龄化等原因，肺癌的发病率预计还会持续上升。
早期的病理学家们注意到，即便同是肺癌，其细胞在显微镜下依然会有不同的形态。一类型肺癌的细胞较小，而且排列紧密，细胞核很大，细胞质很小；另一类型的肺癌细胞形态比较多样，总体来说细胞体积比较大，细胞质的占比也更高。
图a 小细胞肺癌病理图片；图b非小细胞肺癌病理图片 （图片来源：hellorf）
病理学家们发现，这两类型的肺癌可能会有不同的临床进展，为了帮助医生对患者的情况有预判，并且给予针对性更强的治疗，病理学家就根据形态把肺癌直接命名为小细胞肺癌（SCLC）和非小细胞肺癌（NSCLC）。其中，小细胞肺癌约占所有肺癌病例的15%，而非小细胞肺癌占85%。在非小细胞肺癌中，再分成了三类，腺癌是最常见的类型，其次是鳞癌和大细胞癌 。鳞癌主要发生在吸烟者中，而腺癌则在吸烟者和非吸烟者中都有发生。
早期，这种分类方法对肺癌的研究和治疗方向提供了基础。但是，随着医学发展，人们对肿瘤的认识持续加深，这个分类方式开始不够用了。
2. 医学在进步，光看大小不太够用
随着人们对遗传规律的认识，越来越多人关注到，不同类型的癌症，其分子机制方面是有差异的，这种差异我们通常称之为「基因突变」。因此，肺癌的分类方法逐渐从单纯依靠形态学（通过显微镜观察细胞形态）转变为结合基因特征和形态学的混合分类。
基因是我们体内DNA的一部分，控制着我们的身体如何生长和运作。基因突变就像是DNA中的一个“拼写错误”。 有时候，基因突变是无害的，不会引起任何变化或问题。但在其他时候，突变可能会导致细胞不正常地生长和分裂，这就可能引起疾病，比如癌症，而即使发生在同一部位的癌症，亦可能有不同类型的突变。
如果能发现癌症细胞中发生了哪一种基因突变，我们就有可能预判肿瘤的发生和发展。另一方面，对于药物开发来说，如果我们能够针对这些突变，开发出抑制这些突变的药物，就有可能为患者提供更有效且副作用更小的治疗方法。而现在，我们已经发现，在肺癌中，最常见并且已经有靶向药物的基因突变是EGFR和ALK突变。
3. 为什么说肺癌中检测到 ALK 突变是「幸运」的？
ALK突变指的是一种叫做“间变性淋巴瘤激酶”（Anaplastic Lymphoma Kinase，简称ALK）的基因发生了变化。ALK基因位于我们的第2号染色体上，当这个基因发生突变或重排时，就可能导致细胞异常生长，形成肿瘤。
临床科学家们发现，在非小细胞肺癌中，ALK突变的检出率有3%~5%。这些患者通常比较年轻、基本不吸烟，并且多数为非小细胞肺癌中的腺癌类型。
ALK基因突变常被誉为“钻石突变”，在肺癌靶向治疗中享有重要地位。对于ALK突变，医学界已开发了针对它的三代药物，这些药物被称为ALK抑制剂，是一种靶向药物。这类ALK抑制剂，对该类型肺癌患者有很好的治疗作用。也是因为这个原因，医生会说患了非小细胞肺癌但是具有ALK突变的患者，是「不幸中的万幸」。
4. 怎么知道患者是否 ALK 突变？
要确认患者是否有ALK突变，需要从肿瘤样品（如手术切除的样品或穿刺活检）中进行基因检测。目前有三种主要的检测方法：
荧光原位杂交（FISH）：FISH可以直接在细胞中观察到基因重排情况，这种方法需要较高的技术要求和设备，操作复杂，成本较高。聚合酶链式反应（PCR）灵敏度很高的方法，能快速检测到特定基因的突变或重排，但是由于其高度敏感，容易受到污染，可能导致假阳性结果。免疫组化（IHC）相对简单，成本较低，适用于大规模筛查，但其特异性可能不如FISH，需要结合其他方法进行确认。
这三种检测方法都有其优缺点，单独使用一种方法可能无法提供绝对准确的结果。因此，最好结合使用两种或更多的方法，以提高检测的准确性。
基因检测的目的是了解基因突变，以指导使用不同的靶向药物，这才是基因检测的真正临床价值。中国的大型肿瘤医院通常与检测公司合作，开展各类ALK突变检测服务。很多昂贵的癌症基因检测套餐可能会检测数百上千个基因，但其中大多数基因突变对治疗没有意义，因此，患者在选择基因检测时需谨慎，选择可靠的医院、医生以及基因检测公司，避免无谓浪费。
5. ALK突变肺癌怎么治？
我们从晓丽的案例中可以看到ALK抑制剂的积极作用，那ALK抑制剂到底是什么，又具体有哪些选择呢？
2011年，在美国上市了第一代ALK抑制剂克唑替尼（Crizotinib），由于很多抗癌新药从美国到中国都有2~5年的上市滞后期，因此，直到2013年，它才在中国上市。在针对新诊断肺癌患者（没有其他药物治疗过的）的3期临床实验中[9]，克唑替尼对74%的ALK突变肺癌患者有效，84%的患者存活时间超过1年。更重要的是，对已经进行过化疗,并且肿瘤已经对化疗产生抗性的肺癌患者中如果确认ALK突变，仍然有65%的患者对克唑替尼响应，作为参照如果继续使用化疗，则只有20%的患者获益。
凭借亮眼的成绩，ALK抑制剂走入大众眼里。
和大多数靶向药物一样，克唑替尼虽然对组织癌细胞生长和扩散非常有效，但是，在使用一年后，大多数患者会对它产生抗药性。
因此，第二代ALK抑制剂阿来替尼（Alectinib）、布格替尼（Brigatinib）和塞瑞替尼（Ceritinib）横空出世。2018年，第三代ALK抑制剂洛拉替尼（Lorlatinib）带着双靶点抑制作用，也通过了FDA的审批。
自此，医生有了更有力的武器帮助非小细胞ALK突变肺癌，患者也有更好的临床获益。截至目前，如果肺癌患者确认了ALK突变阳性，我们推荐初始治疗尽量使用第二代或第三代ALK抑制剂，择第二代ALK抑制剂时，我们通常建议使用阿来替尼，因为与其他药物相比，该药有更长期的数据（也就是上市时间比较长，医生使用它可以有比较多的参考），而且毒性较小。
如果患者在使用阿来替尼治疗期间出现进展，建议改用洛拉替尼，而非化疗或其他ALK抑制剂。同时，也可以考虑使用布格替尼或塞瑞替尼，这些药物对某些ALK耐药突变也有效。
小结
随着医学的不断进步，我们对肿瘤的认识越来越深入。特别是在基因突变和分子机制的研究中，已经取得了显著的成果。ALK抑制剂的发展为ALK阳性非小细胞肺癌患者带来了新的希望，通过靶向治疗，许多患者的生存质量得到了显著提高。
我们期望未来能够看到ALK抑制剂的进一步发展，并且能够发现和破解更多肿瘤的靶点。这不仅能为患者提供更多有效的治疗选择，还能延长人类的寿命，提高生活质量。科学家们的努力正在为一个更健康的未来铺平道路，让我们共同期待医学的光明前景。
